Damase est né à Rome vers 304. Il entre au service du pape Libère qui le nomme l’archidiacre. Il devient ainsi un membre éminent du clergé romain. En 355, il accompagne le pape Libère lorsque l’empereur Constance l’envoie en exil. Lorsque Libère meurt en exil, il revient à Rome. Il est élu pape à l’âge de 62 ans en 366 dans des circonstances complexes. 
Le long pontificat de Damase va marquer profondément l’histoire de l’Église. Il organise plusieurs conciles pour lutter contre les hérésies. Il demande en 383 à son secrétaire Jérôme de réaliser une nouvelle traduction de la Bible en latin courant, ce qui donnera la fameuse Vulgate. C’est lui aussi qui fixe la liste des livres de la Bible que l’Église reconnaît comme divinement inspirés. 
Il codifie la psalmodie et demande de terminer la prière des psaumes par la doxologie trinitaire : « Gloire soit au Père, et au Fils et au Saint-Esprit… » Il étend aussi l’usage des alléluias en dehors du temps pascal. 
Il décide d’entreprendre des fouilles dans les catacombes pour découvrir les tombes de saints martyrs. Il fait poser des pierres commémoratives pour identifier les tombes. C’est lui-même qui rédige les textes en vers, ce qui fait de lui un précurseur de l’épigraphie chrétienne. 
Il meurt le 11 décembre 384 à Rome à l’âge de presque 80 ans.