Francisco de Borja y Trastámara est né à Gandie en Espagne, le 28 octobre 1510. Par son père Juan Borgia, il est l’arrière-petit-fils du pape Alexandre VI, né Rodrigo de Borgia, un pape qui a eu des enfants et qui a laissé un immense parfum de scandale dans l’Église. 
Adolescent, le jeune François est appelé à la cour de Charles Quint.  En 1528, l’empereur lui donne comme épouse en 1529 Éléonore de Castro, une dame d’honneur de sa femme, l’impératrice Isabelle. François et Éléonore auront 8 enfants. 
À la cour, François est très apprécié et reçoit de grandes responsabilités. 
En mars 1546, François est veuf et désire entrer dans la Compagnie de Jésus, mais l’empereur le retient ainsi que la nécessité de s’occuper de ses enfants.  Il entre secrètement dans la Compagnie de Jésus, le 2 juin 1546 ; il fait ensuite toujours secrètement sa profession solennelle le 1° février 1548.  
En 1550, François prend le prétexte de l’année sainte pour partir à Rome. Il y est ordonné prêtre le 23 mai 1551. Ignace le renvoie alors au Pays basque, puis au Portugal. En 1555, il le nomme commissaire général de la compagnie de Jésus pour l’Espagne et le Portugal. 
En décembre 1561, il est rappelé à Rome. En juillet 1565, il est élu général de la Compagnie de Jésus. Il se préoccupe de la formation et de la vie spirituelle de ses frères, donne un nouvel élan missionnaire à la Compagnie qui se déploie plus largement dans le monde. 
Il meurt à Rome le 30 septembre 1572 à l’âge de 62 ans.